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Azione farmacologica

Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per cGMP.

La realizzazione del meccanismo fisiologico di erezione è associata al rilascio di ossido nitrico (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. Questo, a sua volta, porta ad un aumento dei livelli di cGMP, al successivo rilassamento del tessuto muscolare liscio del corpo cavernoso e all'aumento del flusso sanguigno.

Il sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso umano isolato, ma aumenta l'effetto del NO inibendo la PDE5, che è responsabile della rottura del cGMP.

Il sildenafil è selettivo per la PDE5 in vitro, la sua attività contro la PDE5 supera quella di altri noti isoenzimi della fosfodiesterasi: PDE6 - 10 volte; PDE1 - più di 80 volte; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 - più di 700 volte. Il sildenafil è 4.000 volte più selettivo per la PDE5 rispetto alla PDEZ, il che è cruciale perché la PDEZ è uno degli enzimi chiave nella regolazione della contrattilità miocardica.

Un prerequisito per l'efficacia del sildenafil è la stimolazione sessuale. Il sildenafil ripristina la funzione erettile compromessa in condizioni di stimolazione sessuale aumentando l'afflusso di sangue ai corpi cavernosi del pene.

Dati clinici

Ricerca cardiologica

L'uso del sildenafil in dosi fino a 100 mg non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi dell'ECG nei volontari sani. La massima diminuzione della PRESSIONE sistolica del sangue in posizione supina dopo l'assunzione di sildenafil alla dose di 100 mg è stata di 8,3 mm Hg, e la PRESSIONE diastolica del sangue 5,3 mm Hg. Un effetto più pronunciato, ma anche transitorio sulla PRESSIONE del sangue è stato osservato nei pazienti che assumevano nitrati.

In uno studio sull'effetto emodinamico del sildenafil ad una singola dose di 100 mg in 14 pazienti con CHD grave (più del 70% dei pazienti aveva una stenosi di almeno un'arteria coronarica), la pressione sistolica e diastolica a riposo è diminuita rispettivamente del 7% e del 6% e la pressione sistolica polmonare è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha influito sulla produzione cardiaca e non ha interrotto il flusso sanguigno nelle arterie coronarie stenose, e ha anche portato ad un aumento (circa il 13%) del flusso coronarico indotto dall'adenosina sia nelle arterie coronarie stenose che in quelle intatte.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, 144 pazienti con disfunzione erettile e angina stabile che assumono farmaci antianginosi (diversi dai nitrati) hanno eseguito esercizi fisici fino a quando la gravità dei sintomi dell'angina è diminuita. La durata dell'esercizio è stata significativamente più lunga (19,9 secondi; 0,9-38,9 secondi) nei pazienti che assumevano sildenafil in una singola dose di 100 mg, rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha esaminato l'effetto della modifica della dose di sildenafil (fino a 100 mg) negli uomini (n=568) con disfunzione erettile e ipertensione che hanno assunto più di due farmaci antipertensivi. Il sildenafil ha migliorato le erezioni nel 71% degli uomini rispetto al 18% del gruppo placebo. La frequenza degli effetti avversi era paragonabile a quella di altri gruppi di pazienti, così come in quelli che assumevano più farmaci antiipertensivi per il peccato.

Lo studio dei disturbi visivi

In alcuni pazienti, 1 ora dopo l'assunzione di sildenafil alla dose di 100 mg, il test Farnsworth-Munsel 100 ha rivelato una leggera e transitoria violazione della capacità di distinguere le sfumature di colore (blu/verde). Questi cambiamenti erano assenti 2 ore dopo l'assunzione del farmaco. Si ritiene che i disturbi della visione dei colori siano causati dall'inibizione della PDE6, che è coinvolta nella trasmissione della luce nella retina. Il sildenafil non ha avuto alcun effetto sull'acuità visiva, sulla percezione del contrasto, sull'elettroretinogramma, sulla pressione intraoculare o sul diametro della pupilla.

In un placebo-controllato sezione trasversale studio di pazienti con provata degenerazione maculare precoce (n = 9), sildenafil ad una singola dose di 100 mg è stato ben tollerato. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nella visione valutati da speciali test visivi (acuità visiva, reticolo di Amsler, percezione del colore, modellazione del transito del colore, perimetro Humphrey, e fotostress).

Efficienza

L'efficacia e la sicurezza del sildenafil sono state valutate in 21 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata massima di 6 mesi in 3.000 pazienti di età compresa tra 19 e 87 anni con disfunzione erettile di varie eziologie (organica, psicogena o mista). L'efficacia del farmaco è stata valutata a livello globale utilizzando il diario dell'erezione, l'indice internazionale della funzione erettile (un questionario convalidato sullo stato della funzione sessuale) e l'indagine tra partner.

L'efficacia del sildenafil, definita come la capacità di raggiungere e mantenere un'erezione sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente, è stata dimostrata in tutti gli studi condotti ed è stata confermata in studi a lungo termine della durata di 1 anno. Negli studi a dose fissa, il rapporto dei pazienti che hanno riferito che la terapia ha migliorato le loro erezioni è stato: 62% (dose di 25 mg di sildenafil), 74% (dose di 50 mg di sildenafil), e 82% (dose di 100 mg di sildenafil), rispetto al 25% del gruppo placebo. L'analisi dell'indice internazionale della funzione erettile ha mostrato che oltre a migliorare le erezioni, il trattamento con sildenafil ha anche migliorato la qualità dell'orgasmo, ha permesso di ottenere soddisfazione dal rapporto sessuale e soddisfazione generale.

Secondo i dati generalizzati, il 59% dei pazienti con diabete mellito, il 43% dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale e l'83% dei pazienti con lesioni del midollo spinale hanno riferito un miglioramento delle erezioni durante il trattamento con sildenafil (rispetto al 16%, 15% e 12% del gruppo placebo, rispettivamente).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del sildenafil nella gamma di dosi raccomandate è lineare.

Aspirazione

Dopo la somministrazione orale, il sildenafil viene rapidamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è in media del 40% (25-63%). In vitro, il sildenafil ad una concentrazione di circa 1,7 ng/ml (3,5 nm) sopprime la PDE5 umana del 50%. Dopo una singola dose di 100 mg di sildenafil, il Cmax medio di sildenafil libero nel plasma sanguigno è di 18 ng/ml (38 nm) e si raggiunge quando viene assunto a stomaco vuoto per una media di 60 minuti (30-120 minuti).

Se assunto in combinazione con alimenti grassi, il tasso di assorbimento diminuisce; il Cmax diminuisce in media del 29%, il Tmax aumenta di 60 minuti. Tuttavia, il grado di assorbimento non cambia in modo significativo (AUC diminuisce dell'11%).

Distribuzione

Il VD del sildenafil nello stato di equilibrio è in media 105 l. Il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-dimetilico circolante alle proteine plasmatiche è di circa il 96% e non dipende dalla concentrazione totale di sildenafil. Meno dello 0,0002% della dose (188 ng in media) è stato rilevato nello sperma 90 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Metabolismo

Il sildenafil è metabolizzato principalmente nel fegato dagli isoenzimi CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via minore). Il principale metabolita attivo circolante, che si forma come risultato della n-demetilazione del sildenafil, subisce un ulteriore metabolismo. In termini di selettività d'azione sulla PDE, il metabolita è paragonabile al sildenafil, e la sua attività contro la PDE5 in vitro è circa il 50% dell'attività del sildenafil. La concentrazione del metabolita nel plasma sanguigno è circa il 40% della concentrazione di sildenafil. Il metabolita N-demetile subisce un ulteriore metabolismo; il suo T1/2 è di circa 4 ore.

Allevamento

La clearance totale del sildenafil è di 41 l / h, e la T1 / 2 finale è di 3-5 h. Dopo la somministrazione orale, così come dopo la somministrazione per via endovenosa, il sildenafil viene escreto come metaboliti, principalmente nelle feci (circa l'80% della dose) e in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose).

Farmacocinetica in casi clinici speciali

Nelle persone anziane sane (di età superiore ai 65 anni), la clearance del sildenafil è ridotta, e la concentrazione di sostanza attiva libera nel plasma è circa il 40% superiore alla sua concentrazione nei pazienti giovani (18-45 anni). L'età non ha un effetto clinicamente significativo sulla frequenza degli effetti collaterali.

In caso di insufficienza renale lieve (50-80 ml/min) e moderata (30-49 ml/min), i parametri farmacocinetici del sildenafil non cambiano dopo una singola dose orale di 50 mg. In caso di insufficienza renale grave (CC ≤30 ml/min), la clearance del sildenafil diminuisce, il che porta ad un aumento di circa due volte dell'AUC (100%) e del Cmax (88%) rispetto a quelli della normale funzione renale in pazienti della stessa fascia d'età.

Nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B della scala child-Pugh), la clearance del sildenafil diminuisce, il che porta ad un aumento della AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto a quelle della normale funzione epatica nei pazienti della stessa fascia d'età. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C della scala ChildPugh) non è stata studiata.

Indicazioni del farmaco Viagra ®

trattamento della disfunzione erettile, caratterizzata dall'incapacità di raggiungere o mantenere un'erezione del pene, sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente.

Il Sildenafil è efficace solo per la stimolazione sessuale.

Regime di dosaggio

Il farmaco viene assunto per via orale. Le compresse disperse nel cavo orale possono essere prese con o senza acqua. Si dovrebbe mettere la compressa sulla lingua, dopo di che si scioglie rapidamente e si può inghiottire. La compressa deve essere assunta subito dopo aver aperto il blister. I pazienti che sono raccomandati una dose di 100 mg di sildenafil dovrebbero prendere una seconda compressa di 50 mg di sildenafil dopo che la prima compressa di 50 mg di sildenafil è stata completamente sciolta.

Va tenuto presente che l'assorbimento del sildenafil rallenta significativamente quando viene utilizzato in combinazione con alimenti grassi.

Per la maggior parte dei pazienti, la dose raccomandata è di 50 mg circa 1 ora prima dell'attività sessuale. Tenendo conto dell'efficacia e della tollerabilità, la dose può essere aumentata a 100 mg o ridotta a 25 mg (si consiglia di assumere solo compresse ricoperte da un film di rivestimento della dose appropriata).

La dose massima raccomandata è di 100 mg. La massima frequenza di applicazione consigliata è di 1 volta al giorno. I pazienti ai quali si raccomanda una dose di 100 mg di sildenafil devono assumere due compresse disperse nel cavo orale ad un dosaggio di 50 mg in sequenza una dopo l'altra.

In caso di insufficienza renale da lieve a moderata (CC 30-80 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose, in caso di insufficienza renale grave (CC <30 ml/min) la dose di sildenafil deve essere ridotta a 25 mg.

Poiché l'eliminazione del sildenafil è compromessa nei pazienti con danni al fegato (per esempio, cirrosi epatica), la dose del farmaco deve essere ridotta a 25 mg.

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose.

Uso combinato con altri farmaci

In combinazione con ritonavir, la dose massima singola di Viagra ® non dovrebbe superare i 25 mg, la frequenza di utilizzo - 1 volta in 48 ore.

Se usato insieme agli inibitori dell'isoenzima CYP3A4 (eritromicina, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo), la dose iniziale di Viagra ® dovrebbe essere di 25 mg.

Per ridurre al minimo il rischio di ipotensione posturale nei pazienti che assumono alfa-bloccanti, Viagra ® dovrebbe essere iniziato solo dopo la stabilizzazione emodinamica è raggiunto in questi pazienti. Si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di sildenafil.

Effetto collaterale

Gli effetti collaterali più comuni erano mal di testa e vampate di calore.

Gli effetti collaterali sono di solito leggermente o moderatamente espressi e sono di natura transitoria.

Negli studi che utilizzano una dose fissa, si è scoperto che la frequenza di alcuni eventi avversi aumenta con l'aumentare della dose.

La frequenza delle reazioni avverse è determinata come segue: molto spesso (≥10%), spesso (≥1% e <10%), raramente (≥0,1% e <1%), raramente (≥0,01% e <0,1%), molto raramente (<0,01%), la frequenza è sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: raramente reazioni di ipersensibilità (compresa l'eruzione cutanea), reazioni allergiche.

Da parte dell'organo visivo: visione spesso offuscata, disturbi della vista, cianopsia; raramente dolore agli occhi, fotofobia, fotopsia, cromatopsia, arrossamento degli occhi/iniezioni di scaglie, cambiamenti nella luminosità della percezione della luce, midriasi, congiuntivite, emorragia nel tessuto dell'occhio, cataratta, violazione dell'apparato lacrimale; raramente - gonfiore delle palpebre e dei tessuti adiacenti, secchezza oculare, presenza di cerchi iridescenti nel campo visivo intorno alla fonte di luce, aumento dell'affaticamento oculare, vedere oggetti in giallo (xantopsia), vedere oggetti in rosso (eritropsia), iperemia congiuntivale, irritazione della mucosa oculare, sensazioni spiacevoli negli occhi; frequenza sconosciuta-non-arteriitica neuropatia ottica ischemica anteriore (NPINZN), occlusione della vena retinica, difetto del campo visivo, diplopia*, perdita temporanea della vista o diminuzione dell'acuità visiva, aumento della pressione intraoculare, edema retinico, malattia vascolare della retina, distacco vitreo / trazione vitreale.

Da parte dell'organo dell'udito: infrequente - una diminuzione improvvisa o perdita dell'udito, acufeni, dolori alle orecchie.

Dal sistema cardiovascolare: spesso - "vampate di calore"; raramente - tachicardia, palpitazione, diminuzione della pressione sanguigna, aumento della frequenza cardiaca, angina instabile, blocco AV, ischemia miocardica, trombosi cerebrale, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, deviazioni nei valori dell'ECG, cardiomiopatia; raramente - fibrillazione materna, morte cardiaca improvvisa*, aritmia ventricolare*.

Dal sistema ematopoietico: raramente-anemia, leucopenia.

Dal lato del metabolismo e della nutrizione: raramente - sete, edema, gotta, diabete non compensato, iperglicemia, edema periferico, iperuricemia, ipoglicemia, ipoglicemia, ipernatremia.

Dal sistema respiratorio: congestione spesso-nasale; raramente - una sensazione di tensione in gola, secchezza della mucosa nasale, secchezza della mucosa nasale, gonfiore della mucosa nasale.

Dall'apparato digerente: spesso-nausea, dispepsia; raramente - malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolori addominali, secchezza delle fauci, glossite, gengivite, colite, disfagia, gastrite, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, deviazione dei test di funzionalità epatica dalla norma, sanguinamento rettale; raramente - ipestesia della mucosa orale.

Dal sistema muscoloscheletrico: dolore spesso alla schiena; raramente - malizia, dolore agli arti, artrite, artrosi, rottura dei tendini, tenosinovite, dolore alle ossa, miastenia gravis, sinovite.

Dal sistema genitourinario: raramente - cistite, nicturia, ingrossamento del seno, incontinenza urinaria, ematuria, disturbi dell'eiaculazione, edema genitale, anorgasmia, ematospermia, danni al tessuto del pene; raramente - erezione prolungata e/o priapismo.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: molto spesso - mal di testa; spesso-divertimento; raramente - sonnolenza, emicrania, atassia, ipertonismo, nevralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, sintomi di depressione, insonnia, sogni insoliti, aumento dei riflessi, ipestesia; raramente-convulsioni *, convulsioni ripetute *, svenimenti.

Dalla pelle e dai tessuti sottocutanei: raramente - eruzione cutanea, orticaria, herpes simplex, prurito, aumento della sudorazione, ulcerazione cutanea, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa; frequenza sconosciuta - sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Altro: raramente: sensazione di calore, gonfiore del viso, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, stanchezza, dolori di varia localizzazione, brividi, cadute accidentali, dolori al petto, lesioni accidentali; raramente irritabilità.

* Effetti collaterali identificati durante la ricerca post-marketing.

Complicazioni cardiovascolari

Nel corso dell'uso post-marketing del sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile, sono stati segnalati eventi avversi come gravi complicazioni cardiovascolari (tra cui infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, ictus emorragico, attacco ischemico transitorio, ipertensione e ipotensione), che sono stati temporaneamente associati all'uso del sildenafil. La maggior parte di questi pazienti, ma non tutti, presentavano fattori di rischio di complicazioni cardiovascolari. Molti di questi eventi avversi sono stati osservati poco dopo l'attività sessuale, e alcuni di essi sono stati osservati dopo l'assunzione di sildenafil senza successiva attività sessuale. Non è possibile stabilire un collegamento diretto tra gli eventi avversi segnalati e questi o altri fattori.

Disturbi della vista

In rari casi, l'uso post-registrazione di tutti gli inibitori della PDE5, incluso il sildenafil, ha riportato la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteriitica ( NPINZN) - una malattia rara e causa di riduzione o perdita della vista. La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio, come un rapporto ridotto tra il diametro di scavo e il disco ottico ("disco congestizio"), età superiore ai 50 anni, diabete, ipertensione, CHD, iperlipidemia e fumo. Uno studio osservazionale ha valutato se l'uso recente di farmaci della classe degli inibitori della PDE5 è stato associato all'insorgenza acuta di FANS. I risultati indicano un aumento di circa due volte il rischio di NSAIDS entro 5 semivita dopo l'uso di un inibitore della PDE5. Secondo i dati della letteratura pubblicata, l'incidenza annuale di NPINZN è di 2,5-11,8 casi per 100.000 uomini di età ≥50 anni nella popolazione generale. Si consiglia ai pazienti di interrompere la terapia con il sildenafil in caso di perdita improvvisa della vista e di consultare immediatamente un medico. I soggetti che hanno già avuto un caso di FANS hanno un rischio maggiore di ricorrenza di FANS. Pertanto, il medico dovrebbe discutere questo rischio con tali pazienti e discutere con loro i potenziali effetti avversi degli inibitori della PDE5. Gli inibitori della PDE5, compreso il sildenafil, devono essere usati con cautela in questi pazienti e solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio.

Quando si usa il Viagra ® in dosi superiori a quelle raccomandate, gli eventi avversi sono stati simili a quelli sopra indicati, ma di solito si sono verificati con maggiore frequenza.

Controindicazioni all'uso

insufficienza epatica grave (classificazione di classe C per child-Pugh);

grave malattia cardiovascolare (insufficienza cardiaca grave, angina instabile, migrata negli ultimi 6 mesi, ictus o infarto del miocardio, aritmia pericolosa per la vita, ipertensione arteriosa (HELL >170/100 mm Hg.St.) o ipotensione (HELL <90/50 mm Hg.St.));

episodi di sviluppo partizanai neuropatia ischemica anteriore del nervo ottico con perdita della vista in un occhio;

retinite pigmentosa ereditaria;

uso in pazienti che ricevono donatori continui o intermittenti di ossido nitrico, nitrati organici o nitriti in qualsiasi forma, in quanto il sildenafil aumenta l'effetto ipotensivo dei nitrati;

l'uso combinato di inibitori della PDE5, tra cui il sildenafil, con i cosiddetti stimolanti della ciclasi guanilato-ciclasi, come il riociguat, perché può portare a ipotensione sintomatica;

l'uso concomitante del farmaco con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile (la sicurezza e l'efficacia della terapia combinata non è stata studiata);

uso simultaneo di ritonavir;

intolleranza al lattosio, carenza di lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio;

bambini e adolescenti sotto i 18 anni;

uso nelle donne;

ipersensibilità al sildenafil o a qualsiasi altro componente del farmaco.

Con cautela: deformità anatomica del pene (angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie); malattie che predispongono allo sviluppo del priapismo (anemia falciforme, mieloma multiplo, leucemia, trombocitemia); malattie accompagnate da emorragie; ulcera gastrica e duodenale in fase acuta; disturbi della funzionalità epatica; insufficienza renale grave (CC inferiore a 30 ml/min); episodio di sviluppo di neuropatia ischemica anteriore non arteriitica del nervo ottico nell'anamnesi; somministrazione simultanea di alfa-bloccanti.